CAR-T được coi là cuộc cách mạng trong điều trị ung thư, nhưng không phải không có những rủi ro liên quan đến việc sử dụng thuốc.
CAR-T, trong những năm gần đây, được coi là một phương pháp điều trị ung thư mang tính cách mạng. Mỗi liều thuốc của liệu pháp này có giá lên tới hơn 10 tỷ VNĐ, nhưng nó có thể giúp nhiều bệnh nhân ung thư giai đoạn cuối – lẽ ra chỉ sống được vài tháng sau khi không đáp ứng hóa trị - thuyên giảm, thậm chí khỏi hẳn chỉ sau một lần truyền thuốc duy nhất.
Thống kê của FDA cho biết đã có khoảng 35.000 bệnh nhân ung thư được điều trị với CAR-T. Tại Việt Nam, liệu pháp CAR-T hiện cũng đang được thử nghiệm để điều trị cho một số bệnh nhân ung thư, bao gồm ung thư bạch cầu và ung thư hạch.
Charles Jesso, một bệnh nhân ung thư hạch không Hodgkin người Canada, đang cầm trên tay bịch máu sẽ trở thành liệu pháp CAR-T của anh. Năm 2021, Jesso bị bệnh viện trả về khi không đáp ứng với hóa trị. Các bác sĩ nói rằng anh sẽ sống không quá 6 tháng. Nhưng sau khi được truyền CAR-T vào năm 2022, Jesso đã gần như khỏi bệnh. Ảnh: Saltwire.
Kymriah, liệu pháp CAR-T của Novartis. Mỗi bịch thuốc này có giá hơn 11 tỷ VNĐ. Ảnh: Novartis.
CAR-T: Liệu pháp điều trị ung thư cách mạng
CAR-T là từ viết tắt của "Chimeric Antigen Receptor-T" tạm dịch là "tế bào miễn dịch T khảm thụ thể kháng nguyên". Để hiểu về cách thức liệu pháp chữa trị ung thư này hoạt động, chúng ta phải hiểu về nguồn gốc của bệnh ung thư.
Ung thư phát triển khi có một số tế bào của cơ thể - vì một lý do nào đó - bị đột biến, tăng sinh mất kiểm soát để nhân lên không ngừng và hình thành các khối u chèn ép trong cơ thể.
Thông thường, các tế bào của bạn đều có một vòng đời nhất định. Chúng được lập trình để chết sau một thời gian, tùy thuộc vào vị trí và chức năng của tế bào. Ví dụ tế bào da của bạn sẽ chết sau 39 ngày, tế bào máu có vòng đời 120 ngày, mọi tế bào gan sẽ bị chính lá gan đào thải sau khoảng 400 ngày.
Khi một tế bào trong cơ thể bạn chết đi, một tế bào bên cạnh sẽ nhân đôi lên để chiếm vào chỗ trống chúng để lại – trừ tế bào thần kinh, đa số chúng không thể tái sinh một khi đã chết, đây cũng là nguyên nhân của các bệnh thần kinh liên quan đến não bộ.
Tế bào chết đi mà không tái sinh rõ ràng là một vấn đề. Nhưng hóa ra, tế bào không chết mới lại là vấn đề nghiêm trọng hơn. Đó chính là những gì gây ra bệnh ung thư.
Ung thư xuất phát từ những tế bào "không chết" trong cơ thể. Ảnh Caris.
Khi một tế bào vì một nguyên nhân nào đó bị đột biến mà sống lâu hơn vòng đời vốn có của chúng, các tế bào này sẽ rơi vào trạng thái tăng sinh. Chúng liên tục phân chia và nhân lên để hình thành các khối u.
Trong quá trình đó, những tế bào tăng sinh này chiếm lấy tài nguyên, dinh dưỡng và không gian sống của tế bào khỏe mạnh. Chúng theo dòng máu lây lan và tiếp tục nhân lên khắp cơ thể - tình trạng được gọi là di căn.
Đến một ngưỡng, lúc mà dân số của tế bào ung thư đã quá đông, và chúng tiếp tục không chết đi, ung thư sẽ làm suy giảm mọi chức năng trong cơ thể. Các khối u mà nó sinh ra chèn ép cơ quan nội tạng và cuối cùng dẫn tới sự sụp đổ chức năng sống của bệnh nhân. Bệnh nhân sau đó sẽ tử vong.
Có một vấn đề nan giải với ung thư, khiến nó khác với các căn bệnh khác và khó điều trị, đó là hệ miễn dịch của con người không coi ung thư là bệnh.
Tế bào T của hệ miễn dịch có thể nhận diện và tiêu diệt các yếu tố ngoại lai như vi khuẩn, virus và ký sinh trùng. Nhưng nó không tự nhiên tiêu diệt tế bào ung thư.
Đối với các bệnh truyền nhiễm, các tế bào T của hệ miễn dịch có thể nhận diện và tiêu diệt các yếu tố ngoại lai như vi khuẩn, virus và ký sinh trùng – những sinh vật cũng nhân lên trong cơ thể, chiếm dụng dinh dưỡng, tài nguyên của cơ thể để gây bệnh.
Các tế bào miễn dịch làm điều này thông qua các thụ thể phát hiện kháng nguyên. Các kháng nguyên của vi khuẩn thường biểu hiện ra bên ngoài bề mặt tế bào của chúng, hoặc các tế bào bị nhiễm virus cũng có kháng nguyên bên ngoài bề mặt.
Khi tế bào T nhận diện và tiêu diệt được các tế bào này, số lượng mầm bệnh trong cơ thể sẽ nhanh chóng giảm đi, bệnh tình của bệnh nhân cũng sẽ thuyên giảm, sau đó họ sẽ khỏi bệnh.
Tuy nhiên đối với ung thư, vì tế bào ung thư tăng sinh vốn chính là những tế bào trong cơ thể, chúng mang các kháng nguyên của chính cơ thể bạn chứ không phải kháng nguyên ngoại lai. Do đó, các tế bào T gần như bỏ qua cho chúng tự do phát triển.
Những tế bào T này nghĩ tế bào ung thư là "người một nhà", và khi đó, chúng không tiêu diệt tế bào ung thư.
Bởi tế bào ung thư xuất phát từ chính cơ thể chúng ta và mang các kháng nguyên của chính cơ thể chúng ta, nên tế bào T của hệ miễn dịch không nhận diện chúng như một mầm bệnh cần tiêu diệt. Ảnh: Gilead Sciences.
Tại đây, CAR-T được phát triển dựa trên một ý tưởng đơn giản nhưng mang tính cách mạng: Đó là giúp tế bào T của hệ miễn dịch nhận diện tế bào ung thư là một mầm bệnh rồi tiêu diệt chúng, giống như cách tế bào T tiêu diệt vi khuẩn và virus.
Sử dụng chính hệ miễn dịch của cơ thể, CAR-T ưu việt hơn các biện pháp chữa trị ung thư cục bộ như phẫu thuật và xạ trị - vốn không có cách nào để loại bỏ hết tế bào ung thư.
Đối với hóa trị, một biện pháp toàn thân nhưng sử dụng thuốc hóa học tổng hợp, CAR-T ưu việt hơn ở chỗ nó sử dụng chính cơ chế chữa bệnh tự nhiên và có chọn lọc vốn có của cơ thể, do đó, hạn chế được các tác dụng phụ khủng khiếp mà những bệnh nhân truyền hóa chất đang phải chịu đựng.
Vậy CAR-T được thực hiện như thế nào?
Câu hỏi dẫn chúng ta đến một buổi điều trị CAR-T cơ bản, trong đó, các bác sĩ sẽ thực hiện một thủ thuật giống như hiến máu.
Bệnh nhân ung thư được cắm ống tĩnh mạch IV nhằm mục đích rút máu của họ ra ngoài. Dòng máu chảy qua ống truyền, tới một máy lọc máu, nơi các tế bào bạch cầu T sẽ được lọc riêng ra, chảy vào bên trong một chiếc túi nhựa.
Các tế bào hồng cầu, tiểu cầu, huyết tương và bạch cầu khác chảy qua một đường ống khác trở lại cơ thể bệnh nhân. Khi chiếc túi nhựa chứa tế bào T đã đầy, nó sẽ được thu thập lại để mang tới một công ty dược phẩm cung cấp liệu pháp CAR-T.
Trong bước đầu của CAR-T, bệnh nhân sẽ được nối với máy lọc máu để thu thập tế bào T. Ảnh: Gilead Sciences.
Tại công ty dược phẩm, các kỹ thuật viên sinh học mặc đồ bảo hộ, đi ủng, đội mũ trùm sẽ làm việc với các tế bào T trong một bước quan trọng quyết định đến thành bại của liệu pháp. Họ gắn thụ thể kháng nguyên CAR lên tế bào T, để giúp nó nhận diện tế bào ung thư.
Có nhiều cách để làm được điều này, nhưng thông thường, các kỹ thuật viên sẽ sử dụng một virus lành tính để lây nhiễm tế bào T. Các virus này đã được viết lại mã di truyền bằng phương pháp chỉnh sửa gen, để mang một đoạn RNA khớp với kháng nguyên của tế bào ung thư.
Tùy từng bệnh ung thư mà kháng nguyên sẽ được thiết kế riêng để sử dụng. Chẳng hạn với bệnh nhân ung thư máu dạng tế bào lympho B, các kỹ thuật viên sẽ dùng virus được thiết kế cho kháng nguyên CD19. Với bệnh nhân ung thư đa u tủy xương, virus kháng nguyên BCMA sẽ được sử dụng.
Tế bào T của bệnh nhân ung thư được đưa tới phòng thí nghiệm và gắn thêm thụ thể kháng nguyên CAR. Ảnh: Gilead Sciences.
Bây giờ, điều kỳ diệu sẽ xảy ra sau khi virus được thiết kế lây nhiễm tế bào T. Chúng sẽ truyền RNA được thiết kế sang cho tế bào, khiến tế bào T của bệnh nhân biểu hiện RNA bằng cách mọc ra các thụ thể CAR bên ngoài bề mặt của chúng.
Các thụ thể CAR này như chiếc chìa khóa được đánh khớp với ổ khóa là các kháng nguyên của tế bào ung thư. Vì vậy, chúng sẽ có khả năng nhận diện tế bào ung thư và khiến tế bào T tiêu diệt chúng.
Sau khi tạo ra được tế bào CAR-T, công việc của các kỹ thuật viên trong phòng vô trùng lúc này là nuôi chúng trong môi trường ươm, để có được hàng triệu bản sao tế bào CAR-T.
Các tế bào này sau đó được thu thập vào những túi thuốc mà bạn đã thấy ở đầu bài viết. Chúng được hãng dược dán nhãn, sau đó, đưa trở lại bệnh viện để các bác sĩ truyền vào cơ thể bệnh nhân.
Tế bào CAR-T được truyền trở lại cơ thể bệnh nhân ung thư. Ảnh: Gilead Sciences.
Vì toàn bộ quá trình gắn thụ thể CAR lên tế bào T này là cá nhân hóa, chúng rất phức tạp và cần đến bàn tay thủ công của con người, mỗi túi thuốc CAR-T như thế này là duy nhất cho từng bệnh nhân và không thể sản xuất đại trà, các công ty dược phẩm thường bán chúng với giá rất đắt.
Ví dụ, Kymriah của Novartis có giá lên tới 475.000 USD, tương đương hơn 11,6 tỷ VNĐ. Abecma của Bristol có giá 410.000 USD tương đương 10,2 tỷ VNĐ. Carvykti của J&J có giá 465.000 USD tương đương 11,3 tỷ VNĐ.
Bù lại, bệnh nhân điều trị với CAR-T chỉ cần truyền một liều duy nhất. Sau đó, các tế bào CAR-T này sẽ tiếp tục nhân lên trong cơ thể họ, đi tìm và diệt toàn bộ tế bào ung thư có kháng nguyên mà chúng nhận diện được.
Sau khi được gắn thêm thụ thể kháng nguyên CAR, tế bào CAR-T đã có thể nhận diện tế bào ung thư để tiêu diệt chúng. Ảnh: Gilead Sciences.
Trước khi đạt được sự chấp thuận của FDA, các thử nghiệm liệu pháp tại CAR-T tại Mỹ cho hiệu quả trong khoảng 60-90%.
Các bệnh nhân ung thư máu, bạch cầu và hạch bạch huyết thường sử dụng CAR-T như một biện pháp cuối cùng. Trong số đó, cứ 10 bệnh nhân thì có 6-9 người thuyên giảm, 4-5 người thậm chí không thể phát hiện tế bào ung thư trong cơ thể sau điều trị, có thể được coi là khỏi bệnh.
Tại Trung Quốc, các nhà khoa học cũng từng công bố một kết quả thử nghiệm ấn tượng với một phương pháp điều trị CAR-T. Trong đó, 33/35 bệnh nhân ung thư đa u tủy đã đạt tới mức độ thuyên giảm bệnh chỉ trong hai tháng điều trị.
Thống kê cho tới hiện tại, có khoảng hơn 35.000 bệnh nhân ung thư trên thế giới đã được tiếp cận và sử dụng liệu pháp CAR-T. FDA đã cấp phép cho 6 loại thuốc ứng dụng phương pháp này, bao gồm: Abecma và Breyanzi của Bristol, Yescarta và Tecartus của Kite, Carvykti của J&J (hợp tác với Legend Biotech) và Kymriah của Novartis.
Vậy tại sao bây giờ FDA lại yêu cầu các hãng dược này dán nhãn cảnh báo trên sản phẩm của mình? Điều đó có ý nghĩa thế nào đối với CAR-T và cơ hội của những bệnh nhân ung thư trong tương lai?
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) mới đây đã gửi một bản thông báo tới 4 công ty dược phẩm bao gồm: Bristol Myers Squibb, Kite Pharma thuộc Gilead Sciences, Johnson & Johnson và Novartis, yêu cầu các công ty này cập nhật nhãn đen cho 6 liệu pháp điều trị ung thư của mình.
Nhãn đen là nhãn cảnh báo an toàn cao nhất mà bạn sẽ tìm thấy trên vỏ hay bao bì của một loại thuốc. Đó cũng là thứ mà các bác sĩ cần lưu ý đến đầu tiên khi sử dụng một loại thuốc để điều trị cho bệnh nhân của mình.
Sáu loại thuốc mà FDA yêu cầu phải cập nhật nhãn bao gồm: Abecma và Breyanzi của Bristol, Yescarta và Tecartus của Kite, Carvykti của Johnson & Johnson hợp tác với Legend Biotech và Kymriah của Novartis. Các sản phẩm này sử dụng một nguyên lý chung gọi là CAR-T, từng được FDA phê duyệt để điều trị một số bệnh ung thư bao gồm đa u tủy, u lympho tế bào B lớn và các bệnh ung thư máu khác.
Nhưng vào tháng 11 năm ngoái, họ phát hiện một số bệnh nhân ung thư nhận thuốc cuối cùng lại phát triển một bệnh ung thư mới bên cạnh bệnh ung thư ban đầu.
Bởi vậy, bắt đầu từ cuối tháng 1 năm nay, FDA yêu cầu các nhà sản xuất liệu pháp CAR-T phải dán nhãn đen cho sản phẩm và thêm cảnh báo nguy cơ ung thư thứ phát vào bao bì cũng như hướng dẫn sử dụng thuốc của mình.
Các bác sĩ được khuyến cáo phải giải thích rõ ràng cho bệnh nhân hiểu nguy cơ mà họ phải đối mặt, trước khi chấp nhận sử dụng CAR-T để điều trị. Người tiêu dùng, bao gồm bệnh nhân và người nhà bệnh nhân cũng cần phải nắm bắt được những thông tin mới này.
Động thái của FDA được đưa ra, 2 tháng sau khi họ kết thúc một cuộc điều tra về độ an toàn lâu dài của CAR-T, trong đó phát hiện ít nhất 19 trường hợp từng điều trị ung thư bằng liệu pháp này, nhưng lại bị mắc thêm một bệnh ung thư mới.
Cụ thể, đó là bệnh ung thư bạch cầu tế bào T, liên quan đến chính những tế bào T đã được chỉnh sửa để mọc ra thụ thể kháng nguyên CAR.
Phó giáo sư, tiến sĩ Eric Smith, một nhà nghiên cứu ung thư học tại Trường Y Harvard cho biết, có lẽ vấn đề đã phát sinh ở bước sử dụng virus để thiết kế tế bào CAR-T:
"Trong quá trình các tế bào này được tạo ra, chúng ta đã nhiễm một loại virus để mã hóa thụ thể kháng nguyên CAR vào DNA của tế bào T. Phần lớn thời gian, virus sẽ dung nạp tốt và không dẫn tới vấn đề nào nghiêm trọng.
Thế nhưng, có một rủi ro về mặt lý thuyết, khi virus tích hợp ngay trước một gen liên quan đến ung thư, nó lại trở thành yếu tố kích hoạt tế bào T biến thành tế bào ung thư".
Báo cáo của FDA không chỉ đích danh CAR-T đã gây ra ung thư tế bào T, nhưng họ tìm thấy bằng chứng đủ mạnh để yêu cầu các nhà sản xuất thuốc phải đưa nguy cơ này vào nhãn dán sản phẩm của mình.
Cảnh báo "nên được đưa vào nhãn cho tất cả các liệu pháp miễn dịch tế bào T tự thân biến đổi gen nhắm đích BCMA và CD19", FDA cho biết.
Mặc dù là một liệu pháp mang tính cách mạng, mở ra cơ hội chữa khỏi cho nhiều bệnh nhân ung thư, CAR-T không phải không có tác dụng phụ. Trước cuộc điều tra của FDA, các bác sĩ từng biết rằng CAR-T có thể gây ra Hội chứng giải phóng cytokine (CRS).
Đây là phản ứng gây nguy hiểm đến tính mạng, xảy ra khi cơ thể giải phóng một lượng lớn cytokines vào máu quá nhanh, dẫn đến phản ứng sốt, buồn nôn, đau đầu, phát ban, huyết áp thấp, và trong trường hợp nặng có thể gây suy đa tạng.
Ngoài ra, CAR-T cũng có thể ảnh hưởng tới hệ thần kinh, gây ra các triệu chứng từ nhẹ đến nặng như nhức đầu, chóng mặt, co giật, rối loạn ngôn ngữ hoặc thậm chí hôn mê.
Sau truyền CAR-T, một số bệnh nhân phải đối mặt với tình trạng giảm bạch cầu, hồng cầu, và tiểu cầu. Một số bệnh nhân bị tăng sinh miễn dịch, khi các tế bào CAR-T tấn công cả tế bào khỏe mạnh trong cơ thể, gây viêm và tổn thương nội tạng.
So với các tác dụng phụ này, nguy cơ mắc ung thư thứ phát từ CAR-T được đánh giá là thấp. Ung thư tế bào T chỉ là một tác dụng phụ hiếm gặp của CAR-T.
"Cho đến nay, chúng ta đã sử dụng CAR-T để điều trị cho khoảng 35.000 bệnh nhân - hoặc chí ít cũng gần tầm đó – nhưng toàn bộ thông tin mà FDA thu thập được chỉ tiết lộ có 19 trường hợp trong số 35.000 trường hợp mắc ung thư thứ phát", tiến sĩ Eric Smith cho biết.
Ở tỷ lệ rất nhỏ tương đương với 0,054% này, ông cho biết CAR-T vẫn là một lựa chọn điều trị tốt đối với bệnh nhân. Và quan trọng là FDA chỉ đang yêu cầu các công ty cập nhật nhãn cảnh báo trên bao bì thuốc của mình chứ không thu hồi giấy phép của họ.
"Đó là một điểm tuyệt vời. Chúng ta đã nói về những lợi ích của liệu pháp này, nó có thể là một bước cứu mạng các bệnh nhân ung thư, với tỷ lệ đáp ứng hơn 90% đối với một số bệnh ung thư nhất định. Ngay cả khi tất cả 19 bệnh nhân phát triển ung thư thứ phát này, bằng cách nào đó có liên quan trực tiếp đến liệu pháp tế bào CAR T, thì lợi ích vẫn sẽ vượt xa nguy cơ họ phải đối mặt", tiến sĩ Eric Smith nhận định.
Johnson & Johnson đã thêm hộp cảnh báo đen cho Carvykti, liệu pháp CAR-T của hãng này đang được bán với giá 465.000 USD tương đương 11,3 tỷ VNĐ. Ảnh: Drugs.
Về phía các công ty dược phẩm, đa số cho biết họ sẽ tuân thủ yêu cầu mới của FDA. Người phát ngôn của J&J cho biết công ty đã "làm việc với FDA để cập nhật thông tin kê đơn của thuốc Carvykti". Trên hướng dẫn sử dụng của Carvykti bây giờ đã có một khung đen cảnh báo thuốc có nguy cơ gây ra "ung thư máu thứ phát, bao gồm hội chứng loạn sản tủy và bệnh bạch cầu tủy cấp tính".
Novartis cũng cho biết rằng họ sẽ cập nhật nhãn của Kymriah theo hướng dẫn của FDA. Trong khi đó, người phát ngôn của Bristol Myers cho biết công ty đang "đánh giá các bước tiếp theo để cập nhật nhãn cho thuốc Abecma và Breyanzi".
Tất cả các động thái này không phải là để khẳng định CAR-T là một biện pháp điều trị nguy hiểm, mà chỉ để cảnh báo một rủi ro tiềm ẩn có thể xảy ra. Điều quan trọng là bệnh nhân, các bác sĩ và gia đình cần thảo luận một cách kỹ lưỡng về lợi ích cũng như rủi ro trước khi tiến hành liệu pháp CAR- T.
Trong và sau điều trị, bệnh nhân cũng cần được theo dõi sức khỏe cẩn thận, bao gồm việc thực hiện các xét nghiệm sàng lọc định kỳ có thể giúp phát hiện sớm các dấu hiệu của ung thư thứ phát, từ đó, các bác sĩ sẽ có chiến lược can thiệp kịp thời, giúp bệnh nhân có được kết quả điều trị tốt nhất.
Genk (Nguồn: Gizmodo, Nature, Nytimes, Harvard, FDA)
